心脏起搏电生理
专辑二
CARDIACELECTROPHYSIOLOGY
?心脏起搏组织的解剖结构与组成?
心脏通过不停地节律性收缩和舒张来实现其泵血功能，而心脏节律性兴奋的发生、传导和协调的收缩与舒张交替活动无不与心脏的生物电活动有关。与神经、骨骼肌相比，心肌细胞动作电位的特点是持续时间长，形态复杂。各部分心肌细胞动作电位及其形成该电位的各种离子流，由于不同细胞的特点而有相当大的差异，但其共同的特性则基本相似。动作电位每个时期均有两种以上的离子流参与。一次动作电位过程中，包括离子被动和主动转运两个过程。
心肌细胞的生理特性包括兴奋性(excitability)、传导性(conductivity)、自律性(autorhythmicity)和收缩性(contractility)，都是以心肌细胞膜的生物电活动为基础的。
1.人类心脏的自律细胞和工作细胞,快反应细胞和慢反应细胞
根据组织学和电生理学特点，可将心肌细胞分成工作细胞(workingcell)和自律细胞(autorhythmiccell)，前者包括心房肌细胞和心室肌细胞，它们有稳定的静息电位，主要执行收缩功能。后者主要包括窦房结细胞和浦肯野细胞，它们组成心内特殊传导系统，大多没有稳定的静息电位，并可自发产生节律性兴奋[1]。
根据人类心肌细胞动作电位去极化的快慢及其产生机制，又可将人类心肌细胞分成快反应细胞(fastresponsecell)和慢反应细胞(slowresponsecell)。快反应细胞包括心房、心室肌和浦肯野细胞，其动作电位的特点是去极化速度和幅度大，兴奋传导速度快，复极过程缓慢并且可分成几个时相，因而动作电位时程很长。慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位特点是去极化速度和幅度小，兴奋传导速度慢，复极过程缓慢而没有明确的时相区分。快反应细胞和慢反应细胞在某些实验条件或病理情况下，可发生转变[1]。
2.心脏的特殊传导系统
（一）人类心脏特殊传导系统的解剖学概述
心脏传导系统是由位于心肌内能够产生和传导冲动的特殊心肌细胞构成，包括窦房结(Sinoatrialnode)，结间束(Internodebundle)，房室结(Atrioventricularnode)，房室束(Atrioventricularbundle)，左右束支(Buddlebranches)和Purkinje纤维(Purkinjesystem)等。
窦房结是人正常心率的起搏点，位于上腔静脉入口与右心耳之间的心外膜下方；结间束是窦房结与房室结之间的传导通路，分为前结间束、中结间束和后结间束三个传导束，其中前结间束向左房发出个分支称为房间束。房室结位于房间隔右侧心内膜下方，横卧于冠状窦口、卵圆窝与三尖瓣隔瓣上缘之间的区域内，向下延伸为房室束。房室结与房室束（His束）构成房室交界区，再向前下延伸到室间隔膜部下端，分成左、右束支，分别位于室间隔左右侧心内膜下方。左束支在室间隔左侧起始部，又分为前、上支两束纤维；右束支沿室间隔右侧下行，直到心尖处才开始分支为Purkinje纤维。右束支在心内膜下方与Purkinje纤维网相连，最后连于心室。
（二）人类心脏特殊传导系统的电生理学概述
人类心脏特殊传导系统的心肌细胞具有自发节律性，属于自律细胞。构成房室束、束支等的浦肯野细胞属于快反应细胞，兴奋时产生快反应动作电位。窦房结和房室结细胞属于慢反应细胞，兴奋时产生慢反应动作电位。
自律细胞动作电位3期复极化末达到最大极化状态时的电位值称为最大复极电位（maximalrepolarizationpotential，MRP)，此后的4期的膜电位并不稳定于这一水平，而是立即开始自动去极化，这种4期自动去极化(phase4spontaneousdepolarization)具有随时间而递増的特点。因此自律细胞与工作细胞的最大区别在于没有稳定的静息电位，在自律细胞中通常用MRP值来代表静息电位值。4期自动化去极是自律细胞产生自发节律性兴奋的基础。不同类型的自律细胞其4期自动去极化的速度和机制不尽相同。
1.人类窦房结细胞的动作电位
窦房结(SAN)内的自律细胞为P细胞(pacemakercell)，其含量十分丰富。窦房结细胞的动作电位属慢反应电位，其动作电位形状与心室肌等快反应电位很不相同。其特征为：动作电位去极化速度和幅度较小，很少有超射，没有明显的1期和平台期，只有0、3、4期，而4期电位不稳定，最大复极电位绝对值小。在3期复极完毕后就自动地产生去极化，使膜电位逐渐减小，即发生4期自动去极化。当去极达阈电位水平时即可起下一次动作电位的产生。
窦房结P细胞膜上IK1通道较少，因此其最大复极化电位约为-70mV。当自动去极化达阈电位水平(约-40mV)时即可产生0期去极化而引发动作电位。由于窦房结P细胞膜缺乏INa通道，其动作电位0期的产生则主要依赖ICa-L，因而0期去极化速度较慢(约10V/s)，持续时间较长(约7ms)，去极幅度为70~85mV。因为0期是由Ca2+内流形成的，所以它受细胞外Ca2＋浓度的影响明显，并可被钙通道阻滞剂(如维拉帕米)所阻断，而对TTX不敏感。
窦房结P细胞缺乏Ito通道，因此其动作电位无明显的1期和2期，0期去极化后直接进入3期复极化过程，其复极化主要依赖IK来完成，IK的激活不仅使动作电位复极，并且使之达到最大复极电位。
动作电位4期自动去极是窦房结细胞自发节律性活动的基础。参与4期自动去极化的离子流复杂，机制尚不完全明了。一般认为，当P细胞动作电位达到最大复极电位后，由于外向IK逐步衰减和由超极化激活的内向离子电流(hyperpolarization-activatedinwardioncurrent，If)引起的内向电流促使4期发生自动去极化；当去极化达到-50mV左右时，内向的T型钙电流(T-typecalciumcurrent，lCa-T)的加入进一步加速了4期自动去极化，达到lCa-L通道的阈电位时，lCa-L通道激活，lCa-L的内流引起一个新的动作电位。与此同时，INa-Ca在自动去极过程的后1/3期间也起一定作用。可见窦房结P细胞动作电位4期自动去极化机制体现在外向电流减弱和内向电流增强两个方面，其中IK、If、lCa-T与4期自动去极化最为相关。凡能影响IK、If和ICa-T三种电流的因素都可影响到窦房结P细胞的4期自动去极化速率，从而对窦房结自律性发挥调控作用。例如，肾上腺素通过β肾上腺素能受体可增强ICa-T和If，产生正性变时效应；乙酰胆碱则通过M型胆碱能受体激活IK-ACh引起窦房结P细胞膜的超极化同时通过抑制腺苷酸环化酶的活化，使cAMP生成减少，进而钙通道的磷酸化受抑制，结果使ICa减小。两者都产生负性变时效应，即自律性降低。
IK的进行性衰减是窦房结细胞4期自动去极化的重要离子基础之一。IK在动作电位复极到-50mV左右时逐步减小，其减小的速率正好与窦房结细胞的4期自动去极速率同步，提示它是窦房结细胞主要起搏电流(pacemakercurrent)之一。用IK通道阻滞剂E-可因降低最大复极电位，进而影响If的充分激活而减慢窦房结的起搏频率。
If是一种随时间而进行性增强的内向离子流，主要由Na＋负载。If通道的最大激活电位约在-mV水平。正常情况下窦房结P细胞的最大复极电位为-70mV，在此电位水平，If通道的激活十分缓慢，形成的电流强度较小，因此If对窦房结4期自动去极化所起的作用远不如外向的IK衰减。实验中用铯(Cs＋)选择性阻断If后，窦房结自发放电频率仅轻度降低。IK外流衰减与If两者对窦房结4期自动去极化所作的贡献的比例为6：1。与此相反，If在蒲肯野细胞4期自动去极化过程中的作用却重要得多。
ICa-T是一种阈电位较低的快速衰减的内向电流，可为低浓度的镍所阻滞。ICa-T在窦房结4期自动去极化后期中起作用。ICa-T的生理作用在于使细胞膜电位继续去极化达到能使lCa-Ｌ激活的阈电位水平，后者的激活产生动作电位的上升支。
此外，窦房结P细胞膜上具有INa，但由于其最大舒张期电位一般在-60mV左右，不能被激活，因此，它总是处于失活状态。窦房结细胞与心房肌细胞一样，也具有IK－ACh。在ACh作用下，最大复极电位增大，同时，lCa-T受抑制，因而节律活动明显变慢。
２.人类浦肯野细胞的动作电位
浦肯野细胞兴奋时产生快反应动作电位，其形状与心室肌动作电位相似，也分为０期、1期、2期、3期和4期五个时相，0～3期的产生机制也与心室肌细胞基本相同。不同的是，浦肯野细胞动作电位0期去极化速率较心室肌细胞快，可达-V/s；1期较心室肌细胞更明显，在1期和2期之间可形成一个较明显的切迹；3期复极末所达到的最大复极电位较心室肌细胞静息电位更负，这是因为其膜中的IK1通道密度较高，膜对K＋的通透性较大所致；4期膜电位不稳定，这是与心室肌细胞动作电位最显著的不同之处。此外，在所有心肌细胞中，浦肯野细胞的动作电位时程最长。
浦肯野细胞4期自动去极化的形成机制包括外向电流的减弱和内向电流的增强两个方面，在动作电位3期复极化至-50mV左右时，IK通道开始关闭，IK电流逐渐减小。与此同时，If通道开始激活开放，该通道具有电压依性和时间依性，其激活的程度随膜内负电位的加大和时间的推移而增强，至-mV左右时达到充分激活，If达到最大值。If电流的增强在浦肯野细胞4期自动去极化过程中起主要作用。由于If通道密度过低，其激活开放的速度较慢，4期自动去极化速度很慢(0.02V/ｓ)，因此在正常窦性心律条件下，浦肯野细胞的节律性活动受到来自窦房结的超速驱动压抑。窦性节律一旦停止，浦肯野细胞的自发节律也不能立即发生，而是需要一定的时间才能开始。这也就是在Ⅲ度房室传导阻滞突然发生时，心室在一个时期内停搏的主要机制[1]。
3.人类心脏的起搏组织解剖结构与组织学
（一）人类窦房结的形态学结构
窦房结长为10～15mm，最宽处3～5mm，最厚处为1～2mm，呈扁平状，结的长约为宽的2～3倍。窦房结位于上腔静脉和右心房交界处的界沟上端、心外膜下1mm的心房壁内。窦房结的位置有个体差异，有的可骑跨至右心耳嵴连接处的左侧，有的则更偏右下方。
窦房结的形态多变，窦房结长轴均与界沟一致，前上方的“头”位置稍高，可达界沟与右心耳嵴相连处，后下方的“尾”位置略低。在横切面上，结大致呈扁平或三角形；在纵切面上大致可呈梭状、柱状或不规则状[2]。大多呈两端尖、中间粗的梭形或半月形,也可能或粗短、或细长、或呈分叉形、或中间变窄。结的边缘不整齐，由结缘向外周发出指状突起。
窦房结表面无心肌覆盖，且窦房结的深面(除“尾”的尖端一小区接触心内膜组织外)一般不邻接心内膜，与心内膜之间常隔以右心房的心肌。
窦房结内有一个或两个以上的中央动脉（又称结动脉）,中央动脉粗大,呈波浪状纵贯穿行;可位于结中央、偏向一侧或居结旁[3]。
（二）人类窦房结组织学
人类窦房结由围绕在窦房结动脉周围细小肌纤维的主体构成。这些细小的肌纤维聚集成葡萄状，散在于致密胶原纤维编织成的网状结构的支架中。窦房结内有P细胞、移行细胞或称过渡细胞、普通心肌细胞和浦肯野细胞等4种细胞[4]。窦房结内的各型细胞，多数具有浦肯野纤维的特征。较小的窦房结细胞互相交织，并且可与某些大型的浦肯野细胞相延续。
起搏细胞(P细胞)：P细胞主要位于窦房结的中央部，色苍白，因其具有起搏作用，是起搏细胞，又称结细胞。较小，呈梭形或多边形，交织成网，包埋于结缔组织中。胞质内含有较多的糖原和少量的肌丝及吞饮小泡，其它细胞器也少。P细胞是心脏起搏冲动的发生部位，并将冲动迅速传至心房肌，引起心房收缩。同时也将冲动传至房室结。P细胞也存在于房室结中，但其数量少。
移行细胞(过渡细胞)：移行细胞是起搏细胞与心肌细胞之间的连接细胞，位于P细胞外周。其形态结构界于起搏细胞与心肌细胞之间，故称移行细胞。胞质内含有较多的肌丝，但比一般心肌细胞短而细。
浦肯野细胞：大部分浦肯野细胞和较小的P细胞构成离开窦房结的纤维束，进入心房参与结间束的组成。
窦房结表面常可见到神经纤维和神经末梢；结内尚有交感和副交感神经纤维分布。
4.小鼠心脏中的起搏器组织的
解剖结构与组织学
窦房结是小鼠正常心率的起搏点，位于上腔静脉入口与右心耳之间的心外膜下方、靠近终嵴的腔间区。小鼠窦房结(SAN)呈逗号状，长1.5mm，与终嵴(cristaterminalis)平行，在终嵴与房间隔交界处有结缔组织与心房肌分离（这种结缔组织可能保护SAN免受心房肌的超极化影响）。
在逗号形SAN的头部发现了一个含有密集结细胞的致密结状结构（下文中简称为“致密结”）。窦房结中不同区域间的细胞大小和纤维走向存在差异：而位于SAN头部的“致密结”内的细胞较小，细胞长轴垂直于终嵴；而SAN中位于“致密结”下方细胞则体积较大，排列较松散，且细胞长轴平行于终嵴。
窦房结细胞均有超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道4(HCN4)这一标签，且所有窦房结细胞都没有超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道1(HCN1)、超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道2(HCN2)、心房钠尿肽(Atrialnatriureticpeptide,ANP)或连接蛋白Connexin43(Cx43)这些标签。而窦房结周围的心房肌细胞带有ANP和Cx43，不带有HCN1、HCN2和HCN4。因此，我们可以将CX43视为窦房结细胞的阴性标签，将HCN4视为窦房结细胞的阳性标签。
研究还发现，窦房结与其周围的心房肌之间存在一个特殊的界面：HCN4阳性的窦房结细胞形成细胞束伸入心房肌，Cx43阳性的心房细胞形成束伸入窦房结中。由此可见，窦房结与心房肌之间即存在特殊的界面也相互镶嵌。窦房结与心房肌之间相互镶嵌可能是SAN能驱动更加超极化的心房肌所必需的结构[5]。
图2-1示：A，成年小鼠窦房结解剖图。B，图A中1、2、3、4标记处的动作电位[5]。
[1]王庭槐.生理学.9版.北京:人民卫生出版社().
[2]杨月鲜,赵根然.人心窦房结的光镜观察[J].西安医科大学学报,10(3):-().
[3]刘颖,刘德斌,李志*,等.人心脏窦房结、房室结的应用解剖研究[J].世界最新医学信息文摘（电子版）,(20):5-7.DOI:10./j.issn.-..20.().
[4]TNJAMES.AnatomyoftheHumanSinusNode.AnatRec.:-65().
[5]JieLiu,HalinaDobrzynski,JosephYanni,MarkRBoyett,MingLei.Organisationofthemousesinoatrialnode:structureandexpressionofHCNchannels.CardiovascularResearch.73(4):-(7).
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