本文刊于：中华心血管病杂志,49(4):-
作者：江淑芬董畅刘莹刘基巍王珂王阿曼王轶童夏云龙
单位：大连医院心血管内科大连医院呼吸内科大连医院肿瘤科
摘要
免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的一类药物，在肿瘤治疗中有很好的应用前景。该药可引起多系统不良反应，其中心血管不良反应虽不常见，但是致死率高，需重视。其常见的心血管不良反应包括心肌炎、心力衰竭、心律失常、急性冠状动脉事件等。该文总结了免疫检查点抑制剂所致心血管不良反应的机制、临床表现及管理，以期提高临床医生对其的警惕性和应对能力。
免疫检查点是一种表达于T细胞或肿瘤细胞表面的蛋白，其可抑制T细胞的增殖与活化，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）通过免疫检查点调节T细胞的增殖与活化，从而诱导肿瘤细胞死亡。借助ICI的肿瘤免疫治疗在过去几十年里突飞猛进，曾在年被Nature评为十大科学发现之首。ICI在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤的治疗中展示了非凡的应用前景。目前用于临床的ICI主要有两大类：一类是抗细胞程序性死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）/细胞程序性死亡蛋白配体1（programmedcelldeathproteinligand1，PD-L1）抗体，如纳武单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizuma）、阿利珠单抗（atezolizumab）、阿维单抗（avelumab）、度伐单抗（durvalumab）等；另一类是抗细胞*性T细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4）抗体，如伊匹单抗（ipilimumab）。然而，这种新型抗肿瘤药物的不良反应——免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAE）也浮出水面。单纯使用ICI治疗引起的irAE发生率最高可达90%，且可以累及多个系统，常见于皮肤、胃肠道、肺及肌肉骨骼系统，也可见于内分泌、肾脏、神经、血液及心血管系统［1］。美国食品药品监督管理局（FDA）发布的至年的数据显示ICI相关心血管*性发生率为6.2%，其中有较高致命性*性者占35%［2］。本文对ICI相关心血管不良反应进行论述，以期提高临床医生对其的警惕性和应对能力。一、ICI相关心血管不良反应的机制目前ICI引起的心血管不良反应的具体机制尚不明确，主要概括为以下几点。
1.T细胞的交叉反应：Johnson等［3］发现心肌炎患者的心肌、心脏传导系统、骨骼和肿瘤组织中存在大量的、活化的、克隆增生的CD4+、CD8+T细胞浸润。而且，在受损的心肌细胞和浸润心肌的CD8+T细胞PD-L1表达增加（是未受累平滑肌的10倍，受累骨骼肌的5倍）。这种ICI介导的在肿瘤和心肌组织中的T细胞的特异性、克隆增生以及PD-L1表达的相对上调，可能是造成心脏*性的机制之一。在动物模型中已经发现心肌细胞PD-L1上调是一种心脏保护机制［4］，缺乏CTLA-4的小鼠和缺乏PD-1的MRL小鼠心肌组织中可见大量的CD4+、CD8+T细胞浸润，从而表现为严重的心肌炎［5,6］。
2.体液免疫：Tajmir-Riahi等［7］发现ICI相关的心力衰竭（心衰）患者的心肌组织病理学检查可见除了有心肌炎的特征外，还可仅表现为心肌细胞肥大、间质和血管周围纤维化［8］，提示此类患者发生心衰除继发于心肌炎可能还存在其他机制。Nishimura等［9,10］研究发现，PD-1缺失的小鼠模型心脏几乎没有炎症而是呈扩张型心肌病的改变，这与抗肌钙蛋白I的自身抗体有关。Wang等［6］也发现在缺乏PD-1的MRL小鼠的心肌组织中除了有大量的T细胞浸润外，同时产生抗心肌球蛋白的自身抗体。因此，体液免疫调节可能是ICI相关心衰的另一种发病机制。
3.细胞因子：Bu等［11］研究发现PD-1缺失的小鼠模型动脉粥样硬化斑块较大，PD-1在下调促动脉粥样硬化性T细胞反应中发挥重要作用。Foks和Kuiper［12］研究发现ICI可能通过调节T细胞的募集和激活以及促动脉粥样硬化细胞因子（干扰素、肿瘤坏死因子-α）的产生而成为一种治疗或预防心血管疾病（动脉粥样硬化病变）的免疫疗法。另外，Ferreira等［13］报道了一例给予nivolumab后出现冠状动脉痉挛的病例，考虑免疫炎症反应所致。早在年，Shimokawa等［14］就已经在猪模型中证明暴露于某些细胞因子可诱导内膜冠状动脉病变和血管痉挛反应。
二、ICI相关心血管不良反应的临床表现ICI相关心血管不良反应包括心肌炎、心包炎、心律失常、心衰、心包积液、冠心病等［1］，研究显示心肌炎的发生率为0.39%，室上性心律失常为0.71%，室性心律失常为0.07%，心脏传导障碍为0.12%，尖端扭转型室性心动过速或长QT综合征为0.07%，心衰为0.72%，心包疾病为0.3%，心肌梗死为0.53%［2］。
1.ICI相关心肌炎：虽然心肌炎的发生率不高，但在irAE中死亡风险最高，可达39.7%［15］，是目前研究较多的一种心脏*性反应。其多见于联合免疫疗法，其次是抗PD-1或抗PD-L1单药治疗，较少见于CTLA-4单药治疗［2,3］。发病中位数为给药后17~34d［3，16,17］，6周内发病率为76%［17］，3个月内发病率为81%［16］。临床常为急性或暴发性发作，表现为乏力、胸痛、呼吸困难、肌痛或周身浮肿等。大多数患者均有肌钙蛋白升高（94%）和心电图异常表现（89%）［16］。
ICI相关心肌炎患者中约19%合并心律失常，16%合并心衰［2］，约46%的患者可合并其他系统irAE［16］，最常见的是自身免疫性肌炎（29%）和肝炎（21%）［18］。严重的心肌炎患者往往合并肌炎、肌钙蛋白异常和完全性房室传导阻滞。一项多中心注册研究发现在ICI相关心肌炎患者中，肌钙蛋白T≥1.5ng/ml的患者主要不良心血管事件（心血管复合死亡、心原性休克、心脏骤停和有血流动力学意义的完全性心脏传导阻滞）风险增加4倍［16］。因ICI相关心肌炎死亡的患者中64%发生了完全性房室传导阻滞，提示发生完全房室传导阻滞可能与病情的严重程度及死亡相关［18］。
另外，也有仅以肌钙蛋白升高为表现［19］、心肌酶学指标正常但出现严重心肺衰竭［7］或恶性心律失常［20］、迟发型心肌炎（用药后1年左右）［21］的病例报道。因此，对于心肌炎的诊断需综合考虑，必要时行心肌活检明确诊断。
2.ICI相关心衰：Escudier等［22］回顾性分析了30例ICI相关心脏*性的患者，发现79%的患者报告了左心室收缩功能障碍。除了继发于心肌炎外，Mir等［23］回顾性分析了99例ICI相关心脏*性的患者，发现没有心肌炎迹象的心衰发生率为27%，病死率为26%。使用抗PD-1药物亦或是CTLA-4药物均有相关报道［7,8，24］。其临床表现主要为呼吸困难和浮肿。
3.ICI相关心包疾病：多数患者表现为心包积液，约占ICI相关心脏*性事件的15%，病死率可达13%［23］。中位发病时间为首次用药后30d［2］，但是在第1至35个给药周期均有发生［25］。临床以呼吸困难为主要表现，严重者可出现心包填塞症状。其积液为以淋巴细胞为主（75%）的渗出液［26,27］，心包组织活检为炎症改变，伴淋巴细胞浸润、纤维化或反应性间皮细胞［27,28］。部分患者可合并免疫性甲状腺炎、肺炎、肾上腺功能不全［26，29］。
4.ICI相关心律失常：ICI相关心律失常包括心房颤动、其他室上性心律失常、室性心律失常和房室传导阻滞等，以房性心律失常的发生率为最高，多与年龄较大、低氧、感染、肺部病变或ICI相关的内分泌异常如甲状腺功能异常等有关［2］；室性或房室传导阻滞的发生率较低，大多数患者伴有心肌炎［30,31］，病死率约为55%的［23］。临床上可表现为心悸、头晕、黑矇或意识丧失等。
5.ICI相关急性冠状动脉综合征：目前主要为个案报道［13］。发生该不良事件的时间主要在给药后即刻或30min或5h后，表现为胸痛、紧缩感、呼吸困难、恶心等不适。心电图主要表现为前间壁、前壁ST段抬高或T波改变。超声心动图提示前间壁、前壁运动异常。表明主要累及前降支，其病变表现为痉挛或闭塞，严重的甚至需置入支架。
6.ICI相关Takotsubo综合征：单药或联合免疫治疗发生Takotsubo综合征的个案均有报道［11，32,33］。主要临床表现与急性冠状动脉病变相似，表现为突发的胸痛或心原性休克，心肌酶升高，心电图可见ST段抬高或T波倒置，伴或不伴有射血分数降低。多数患者停药、给予激素、抗心衰治疗后可恢复［11，33,34］，可能是自身免疫性心肌炎所致［32,33］。
三、ICI相关心血管不良反应的管理1.监测：回顾性分析不同心血管不良反应，发现呼吸困难、心悸、胸痛和心脏骤停比例分别为76%、14%、14%和7%［22］。因此，建议在临床工作中，一旦患者出现胸闷、胸痛等临床症状，应尽快检测炎症指标（血沉、C反应蛋白、白细胞）、心肌酶、B型利钠肽（BNP），完善心电图、超声心动图、心脏磁共振成像（CMR）以评估病情，通过病*学检测及病*滴度排除其他心肌炎可能。对于病情严重的患者心肌活检是必要的，以进一步明确诊断［1］。如果临床不能除外冠状动脉缺血，应完善冠状动脉造影或冠状动脉增强CT［35］。SITC共识指出，基线时，启动ICI治疗之前，建议对所有患者进行生物标志物［如肌钙蛋白I或T、BNP或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、磷酸肌酸（CK）、血脂］和心电图筛查［36］。虽然在整个用药期间甚至用药后1年心血管不良事件均可发生，但是在用药后短时间内（几小时内）出现胸痛时应警惕急性冠状动脉事件，建议尽早完善心肌酶、心电图，必要时行冠状动脉造影检查；用药后1~3个月内出现胸闷不适时应警惕心肌炎、心包积液可能；用药后4~5个月出现胸闷、活动耐量下降时应警惕心包炎可能。我们建议每1~2个月行心肌酶、BNP、心电图及彩色超声心动图检查评估患者心功能。2.治疗（表1）［36,37,38,39］：在临床工作中，当考虑患者发生ICI相关心血管不良反应时需要先对其严重程度进行分级，然后根据不同级别进行相应的治疗。具体如下［1，36,37］：1级，仅有心脏相关指标（如心肌标志物、BNP或NT-proBNP等）或心电图异常，无需特殊治疗，但需在治疗期间严密监测；2级，存在轻度的临床症状和异常的初筛指标，需重视对基础心脏病（如心衰、心房颤动等）的管理，同时主动干预心脏疾病的危险因素（包括高血压、血脂异常、不间断吸烟、糖尿病等）；3级，存在中度的临床表现和异常的检查结果，如BNPng/L，肌钙蛋白99%标准值，发现新的异常心电图改变（如QT间期延长、新的传导阻滞、ST-T改变），如果证实存在治疗相关的心脏损伤或失代偿，建议永久停用ICI，给予最佳的相关治疗，直至心脏疾病稳定；4级，处于中至重度失代偿期，血流动力学不平稳，肌钙蛋白3倍的标准值，须永久停用ICI，同时给予静脉药物（激素或免疫抑制剂）或干预危及生命的情况。需注意的是，心肌炎患者病死率高，美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南建议对于2级及以上的心肌炎患者应考虑永久停用ICI［1］。
（点击查看大图）总之，ICI在恶性肿瘤治疗中显示出了非凡的应用前景，虽然此类药物心脏*性的发生率较低，但是致死性高，特别是心肌炎。建议用药前完善心血管相关检查作为基线参考，用药期间严密监测心血管相关症状及指标，一旦出现胸闷、胸痛、心悸等症状，应快速明确是否存在心脏*性，以早期做出相应的处理，改善预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
思考题（单选题）
1.下面哪个药物属于抗细胞*性T细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体：
A.伊匹单抗（ipilimumab）
B.纳武单抗（nivolumab）
C.阿利珠单抗（atezolizumab）
D.度伐单抗（durvalumab）
2.免疫检查点抑制剂治疗引起的不良反应可以累及多个系统，常见于：
A.心血管系统
B.泌尿系统
C.胃肠道
D.神经系统
3.免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应中死亡风险最高的是：
A.心肌炎
B.心包炎
C.急性冠状动脉综合征
D.心律失常
4.免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应分为几级：
A.2级
B.3级
C.4级
D.5级
5.免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应的一线治疗药物是：
A.糖皮质激素
B.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
C.β受体阻滞剂
D.醛固酮拮抗剂
年3期“继续教育园地”栏目思考题答案：1C、2A、3D、4C、5A
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