兮
脂质对于地球上的所有生命都是必不可少的，并且在能量储存和细胞膜的形成中起着至关重要的作。1-磷酸鞘氨醇(S1P)作为细胞膜鞘脂的代谢产物，是一种无处不在的溶血磷脂信号分子，S1P通过与五种亚型S1P受体（S1PR1–S1PR5）结合来调节多种生物功能，包括淋巴细胞运输、血管发育、内皮完整性和心率。S1P-S1PRs信号通路是多种疾病的有效治疗靶点，包括自身免疫性疾病、炎症、癌症甚至COVID-19。尽管S1PRs具有较高的序列同源性，但它们的组织分布和下游信号通路有所不同。S1PR1、S1PR2和S1PR3主要在免疫、心血管和中枢神经系统中表达；S1PR4主要在淋巴系统、造血组织和肺中表达；S1PR5主要在大脑和脾脏中表达。S1PR1只与Gi/o蛋白结合；S1PR2和S1PR3与Gi/o、Gq和G12/13偶联；S1PR4和S1PR5与Gi/o和G12/13偶联。S1PRs-Gi信号通路可以促进淋巴管生成，对信号通路缺乏深入的认知阻碍了临床药物的研发。
目前，已有四款S1PRs调节剂获批上市，适应症主要集中于自身免疫系统疾病包括多发性硬化症（MS）和溃疡性结肠炎（UC）。其中，芬戈莫德（FTY）是靶向S1PRs的第一代药物，FTY在体内磷酸化后作用于S1PR1介导，降低血液和淋巴循环中的淋巴细胞，较少中枢神经系统的炎症反应，从而有效治疗MS，该药物选择性较低，还可同时作用于S1PR3-5，并由于激动S1PR3引起心动过缓、房室传导阻滞等临床不良反应。西尼莫得（Siponimod）是治疗MS的第二代药物，于年3月获FDA批准上市，Siponimod是S1PR1和S1PR5的双重调节剂，有效避开了S1PR3且心脏不良反应较小。第三代药物奥扎莫得（Ozanimod）也是靶向S1PR1和S1PR5的选择性激动剂，除了阻止淋巴细胞迁移外，Ozanimod还可以与S1PR5结合增强髓鞘再生，防止神经损伤，分别于年3月被批准用于治疗MS和年5月被批准用于治疗UC。第四代药物Ponvory是S1PR1的高选择性激动剂，于年3月被FDA批准用于治疗成人MS。
由此可见，寻找高选择性活性的药物是该领域一直追求的目标，在自身免疫疾病药物开发上避免S1PR3可以有效减少心动过缓、房室传导阻滞等副作用，而针对S1PR3受体的特异性药物可以治疗缺血性心脏病，S1PR2信号则与肿瘤生长和癌症相关。因此，了解S1PRs的药物识别模式和信号转导机制对于靶向药物的研发至关重要。
基于以上，医院邵振华团队对S1PRs的信号转导展开了深入研究。年9月15日，邵振华-颜微教授研究团队，联合苏昭铭教授团队，共同在CellResearch杂志以Article形式在线发表了他们最新的研究成果Structuresofsignaling